מה חדש בחקר הגנום מאה שנה אחרי הולדת מושג הגן ב-1909

מה חדש בחקר הגנום מאה שנה אחרי הולדת מושג הגן ב-1909?

תומס ר. ג’ינג’רס – ראש פרויקט Encode

מחקרים בסדרי גודל חדשים ב-DNA גורמים לחוקרים לחשוב מחדש על טבע הגנים. החוקרים אינם רואים יותר בגן אופייני כמולקולת DNA שמקודדת חלבון יחיד בלבד. מסתבר שהכללים המסורתיים של הגנים הם הרבה יותר מסובכים.

מתברר, למשל, שכמה חלבונים שונים יכולים להיווצר מרצף DNA בודד. מרבית המולקולות שמופקות מה-DNA עלולות כלל לא להיות חלבונים, אלא כימיקל אחר שידוע בשם RNA. הסליל הכפול המוכר שאותו אנו מכנים בשם DNA כבר לא שולט בתורשה. מולקולות אחרות שנצמדות ל-DNA יכולות ליצור הבדלים משמעותיים בין האורגניזם בעל אותם הגנים. וניתן לרשת מולקולות אלה יחד עם ה-DNA.

בקיצור ניתן לומר שהגן הוא במשבר זהות. והמשבר מופיע ביום הולדתו המאה של הגן. המילה הומצאה על ידי הגנטיקאי הדני וילהלם יוהנסן Wilhelm Johanssen  וזאת בדיוק לפני מאה שנה ב-1909, במטרה לתאר את מה שההורים מעבירים לצאצאיהם כאשר אלה מפתחים את אותם התכונות. יוהנסן, כמו ביולוגים אחרים בני דורו, לא תהה אודות גורם בלתי נראה זה אותו כינה בשם גן. אולם הוא חשב שכדאי למצוא דרך לתארו.

בששת העשורים שבאו אחרי שיוהנסן תבע את המלה גן, מדענים המירו את המלה גן ממושג מופשט לכדי ממשות ריאלית. הם ביצעו ניסויי מעבדה בעובש לחם ובבקטריות, בזבובים הנפוצים (הקרויים דרוזופילה), בהם מדענים כה אוהבים לבצע ניסויים, ואפילו בתירס. מדענים גילו כיצד לשנות בהנדסה גנטית צמחים ופירות ותכונות אחרות תוך שהם מתקנים מולקולות בתוך התאים. הם מצאו שה-DNA היה זוג גדילים מלופף זה סביב זה. ובשנות הששים של המאה העשרים, המדענים כבר הצליחו להגדיר גנים.

לפי הגדרה זו, גן הוא רצף של DNA שמכיל הוראות כיצד ליצר מולקולת חלבון. כדי ליצר חלבון מגן, על התא לקרוא אותו ולבנות העתק של גדיל בודד שידוע כשעתוק של RNA. RNA זה אז נערם על ידי צביר של מולקולות שקרויות ריבוזום, והן משתמשות בו כתבנית כדי לבנות את החלבון.

הגן הוא בנוסף גם יחידת היסוד של התורשה. כל פעם כאשר התא מתחלק הוא משכפל גנים. עובר הוא חלוקה של תאים כך שההורים מעבירים הלאה חלק מהגנים שלהם לצאצאיהם; תורשת תכונות וגם נטייה למחלות – מהאם ומהאב.

הגדרות אלה של הגן עבדו היטב – כה טוב, למעשה, כך שב-1968 הביולוג המולקולארי גונטר סטנט  Gunther Stent הכריז שדורות הבאים של מדענים יצטרכו להסתפק רק במספר פרטים וזאת כדי “ליישר” מודל זה.

ומהם הפרטים שיישרו מודל פשוט זה?

סטנט ובני זמנו ידעו היטב שכמה מהפרטים האלה היו למעשה מאוד חשובים ומהותיים. ומה שנראה כיוצא מהכלל בסופו של דבר מתברר ככלל. המדענים מהר מאוד הבינו שיהיו סטיות מהמודל. כמו למשל, היו כמה גנים שקודדו למולקולות RNA ואף פעם לא נהפכו לחלבונים. במקום זאת, היה להם תפקיד אחר לגמרי, כמו למשל לסייע לבנות חלבונים בריבוזום.

והיו עוד מקרים יוצאים מהכלל, מקרים שחרגו מהמודל הכללי של גן שיצור חלבונים. אבל יוצאים מכלל אלה לא נראו בינתיים חשובים מספיק כדי לגרום למדענים לערער על הגדרותיהם.

המדע (פיזיקה, כימיה, מתמטיקה) פועל בדרך הבאה מאז מחקריו של פילוסוף המדע הנודע קרל פופר: אם מוצאים הפרכה אחת, שבים חזרה כדי לחשוב על התיאוריה ולמצוא מודל חדש, אולי התיאוריה לא בסדר. אולי יש לבצע מחדש את הניסויים?

אבל, אומר מרק גרשטיין  Mark Gerstein, ביואינפורמטיקן מאוניברסיטת יל, בביולוגיה לא עובדים כך. אנשים מוכנים לקבל דוגמת נגד אחת או שתיים ולעבור הלאה.  

בסופו של דבר, לביולוגים לא הייתה ברירה אלא לבחון מחדש את המודל של הגן. זאת מכיוון שסיבוכים נוספים החלו להופיע בשנות השמונים והתשעים של המאה העשרים. המדענים גילו שכאשר תא מייצר שעתוק של RNA, הוא חותך חתיכות ענקיות ושומר רק כמה שרידים קטנים. החלקים של ה-DNA שאותם התא כן משעתק נקראים אקסונים exons, ואילו החלקים שמוציאים החוצה הם האינטרונים introns. רצפים עצומים של דנ”א שאינו מקודד מונחים גם בין אזורי קידוד חלבון האלה. 21,000 מהגנים מקודדי החלבונים בגנום האנושי מרכיבים רק 1.2 אחוזים מהגנום הזה.

ומה עם הגנום?

בשנת 2000 קבוצה בינלאומית של מדענים סיימה להרכיב את הטיוטא המעורפלת הראשונה של הגנום הזה. כלומר את החומר הגנטי כולו בתא האנושי. הקבוצה זיהתה את המיקום של גנים מקודדי חלבון רבים, אבל שאר ה-98.8 אחוז של הגנום האנושי בעיקר לא נחקר.

מאז, מדענים התחילו להתקדם לאט ובקושי רב אל נבכי החשכה של הגנום האנושי, כאשר הם מנסים למפותו בפרוטרוט. אחד מהפרויקטים הגדולים ביותר מבין אלה קרוי כתוצאה האנציקלופדיה של יסודות ה-DNA, או בקיצור “לקודד” Encode. מאות של מדענים מבצעים ניסויים תואמים כדי לקבוע את התפקוד של כל חתיכה של DNA בגנום האנושי.  

בקיץ שעבר מדענים פרסמו את תוצאותיהם לגבי אחוז אחד מהגנום – כלומר, שלוש מיליון “אותיות” של DNA. מדוע אותיות? מכיוון שנהוג לייצג את הקוד הגנטי בעזרת אותיות, גואנין (G), אדנין (A), תיאמין (T), ציטוזין (C). קבוצת Encode מצפה לקבל תוצאות התחלתיות לגבי שאר 99 האחוזים עד שנה הבאה.

תוצאות קבוצת Encode חושפות ממצאים מוזרים ומסתורים בנושא הגנים, לפחות במובן המסורתי והסטנדרטי של המלה גן, ומה שהבינו עד עתה במושג גן. ומסתבר שמוזרויות אלה הן לא יוצאות מהכלל אלא הן הכלל.

לדוגמא, גן שהוא כביכול בודד יכול ליצר יותר מחלבון אחד. בתהליך שידוע כשחבור חליפי, תא יכול לבחור צירופים שונים של אקסונים כדי ליצור שעתוקים שונים. מדענים זיהו את המחלקה הראשונה של מקרי שחבור חליפי כמעט לפני 30 שנה. אבל הם לא היו בטוחים כמה הם היו נפוצים. מספר מחקרים עתה מראים שכמעט כל גן עובר שחבור. קבוצת ה- Encode מעריכה שאזור קידוד החלבון הממוצע יוצר 5.7 שעתוקים שונים. תאים שונים נראים כיוצרים שעתוקים שונים מאותו הגן. ואפילו מוזר יותר, תאים לעתים קרובות מערבבים אקסונים לתוך שעתוקים מגנים אחרים. אקסונים אלה יכולים לבוא ממיקומים רחוקים, אפילו מכרומוזומים שונים. מכאן שלא ניתן יותר לחשוב על הגנים כרצפים בודדים של DNA במיקום פיזי אחד.

עד עתה הגן התנהג בהתאם לפרדיגמה הישנה של יצרן חלבונים מסורתי ועתה ישנו מעבר פרדיגמה באופן המחשבה של המדענים על הגן, אומר תומס ר. ג’ינג’רס Thomas R. Gingeras ממעבדת קולד ספרינג הרבור ואחד ממובילי פרויקט Encode.

שינוי פרדיגמה? אולי באמת הגנים מתנהגים בצורה שונה ממה שחשבנו. אולי יש להעמיד במרכז רעיון חדש. מסתבר שהגנום מאורגן בדרך אחרת, כזו שמעמידה במרכז את חשיבות הגנים בתורשה. ה-DNA שלנו משובץ במיליוני חלבונים ומולקולות אחרות, שקובעות איזה מהגנים יכולים ליצור שעתוקים ואילו מביניהם אינם יכולים. תאים חדשים יורשים את המולקולות יחד עם ה-DNA. ה-DNA לא רק מצופה בקבוצות מתיל, אלא הוא גם ארוז סביב בחלבונים דמויי סליל שקרויים היסטונים, שיכולים לפתל רצף של DNA כך שהתא לא יכול ליצר ממנו שעתוקים. כל המולקולות שנצמדות ל-DNA, וידועות קולקטיבית בשם גורמים אפיגנטיים, הן הכרחיות לתאים כדי שיקבלו את צורתם הסופית בגוף. כאשר העובר גדל, הגורמים האפיגנטיים בתאים השונים משתנים, וכתוצאה הם מתפתחים לרקמות שונות. ברגע שהתבנית הסופית של הגורם האפיגנטי מתוכננת, היא נצמדת בעקשנות לתאים. כאשר התאים מתחלקים, צאצאיהם נושאים את אותה קבוצה של גורמים. הגורמים האפיגנטיים מסייעים לתאים “לזכור” אילו גנים לשמור ואילו גנים לא להפעיל.

האפיגנום הוא הנושא היותר מסתורי לעומת הגנום. בספטמבר המכון הלאומי לבריאות בארה”ב התחיל בתוכנית של 190 מיליון דולר למיפוי הגורמים האפיגנטיים של ה-DNA ברקמות השונות. מחקר זה יכול לספק רמזים למקור הסרטן ומחלות אחרות.

היה ידוע מזה זמן רב שכאשר ה-DNA עובר מוטציה, התא עלול לפתח סרטן. מחקרים עתה מצביעים על כך שכאשר מפריעים לגורמים האפיגנטיים ניתן לגרום לתאים להיות יותר פגיעים לסרטן, בגלל שגנים הכרחיים “מכובים” (מנוטרלים) בעוד שגנים אחרים שהיו צריכים להיות מכובים, הם “מופעלים” (לא מנוטרלים). מה שגורם לשני השינויים האלה להיות במיוחד מסוכנים הוא שהם מועברים הלאה מהתא לכל הצאצאים. כאשר עובר מתחיל להתפתח, הגורמים האפיגנטיים שהצטברו ב-DNA של שני ההורים מוצאים. התאים מוסיפים קבוצה חדשה של גורמים אפיגנטיים באותה תבנית לזו שהייתה להורים כאשר הם היו עוברים.

הגורמים האפיגנטיים הם מסקרנים לא רק בגלל השפעתם, אלא גם בגלל האופן שבו הם נוצרים מלכתחילה. כדי להוסיף קבוצות מתיל ל-,DNA למשל, יש להנחות צביר של חלבונים לנקודה הנכונה. יוצא שיש להובילם לשם על ידי מולקולת RNA שיכולה למצוא זאת. מולקולות RNA מנחות אלה, כמו מולקולות ה–RNA בריבוזום, לא מתאימות למושג הקלאסי של הגן. במקום להוביל ליצירת חלבון, מולקולות RNA אלה מיד מתחילות לבצע את המשימות שלהן בתא.

בעשור האחרון מדענים חשפו מספיק סוגים חדשים של מולקולות RNA שאף פעם לא נהפכות לחלבונים. המדענים מכנים מולקולות אלה בשם: RNA לא מקודד. ב-2006 קרייג מלו Craig Mello  מאוניברסיטת מסצ’וסטס ואנדרו פייר Andrew Fire  מאוניברסיטת סטנפורד זכו בפרס נובל על גילוים לפיו הם ביססו שמולקולות RNA קטנות משתיקות גנים על ידי זה שהן מפריעות לשעתוק. גילוי זה הותיר את המדענים עם השאלה בדיוק כמה RNA לא מקודד התאים שלנו מייצרים?

התוצאות המוקדמות של קבוצת Encode רומזות על התשובה הבאה: הרבה מאוד. למרות שרק 1.2 אחוז מהגנום האנושי מקודד לחלבונים, מדעני הקבוצה מעריכים שאחוז ניכר ששיעורו עומד על 93 מהגנום יוצר שעתוקים של RNA. ג’ון מטיק ,John Mattick  אחד מחברי הקבוצה מאוניברסיטת קווינסלנד, בטוח שמספר רב משעתוקים אלה מבצעים דברים חשובים רבים שהמדענים עדיין לא מבינים אותם.  

גרסאות מסוימות של גנים מקודדי RNA אלה עלולים להגביר את הסיכון למחלות מסוימות. כחלק מפרויקט Encode, המדענים זיהו את המיקום של וריאציות ב-DNA, שהן קשורות למחלות נפוצות כמו סרטן. שליש מהוריאציות האלה היו רחוקות מכל גן מקודד חלבון. הבנה של האופן שבו RNA לא מקודד פועל עשויה לעזור למדענים להבין כיצד להשתמש בתרופות כדי לבטל סיכונים גנטיים למחלות.

חבר נוסף בקבוצת ,Encode דיויד האוסלר David Haussler, מאוניברסיטת קליפורניה, סנטה קרוז, מכניס שיקולים מתורת האבולוציה. אם קטע של ה-DNA מקודד מולקולה הכרחית, המוטציות נוטות ליצור הרס קטסטרופאלי. אבל אז הברירה הטבעית תבער את מרבית המוטציות. אם חלק מה-DNA לא עושה הרבה, בכל אופן, הוא יכול לגרום למוטציה מבלי ליצור הרבה נזק. על פני מיליוני שנים, חתיכת DNA הכרחית תצבור כמה מוטציות ביחס לאלה שהן פחות חשובות. רק בערך 4 אחוז מה-DNA הלא מקודד בגנום האנושי מראה סימנים לכך שהוא חווה ברירה טבעית חזקה. כמה מהמקטעים האלה יכולים לקודד מולקולות RNA שיש להן משימה חשובה בתא. חלקם יכולים להכיל רצפים של DNA שמפקחים על גנים סמוכים. ומרבית השאר כנראה הם חסרי תפקיד.

קשה בכל אופן לשים בדיוק את האצבע על מה בדיוק הוא חסר תפקיד ומהו DNA יעיל. מוטציות יכולות למנוע מהתא מליצור חלבון מגן. מדענים מתייחסים לחתיכת DNA כזו פגומה כאל פסאודוגן. ההערכה היא שישנם בערך בין עשרת אלפים לעשרים אלף פסאודוגנים בגנום האנושי. מרביתם הם אפקטיבית לא פעילים, אבל חלקם עדיין יכולים ליצור מולקולות RNA שלהן תפקיד חשוב.

הרבה ממה שנראה לנו כגנים לא פעילים בגנום הוא למעשה וירוסים פולשים. וירוסים ששוב ושוב הדביקו את אבותינו הקדומים, הוסיפו את ה-DNA לחומר הגנטי שהועבר מדור לדור. ברגע שוירוסים אלה פלשו לגנומים שלנו, הם לפעמים משכפלים את עצמם, והעותקים מודבקים בנקודות אחרות בגנום. עלפני דורות רבים, הם עברו מוטציות ואבדו את יכולתם לנוע. כך יוצא שבגנום שלנו פזורים מעין “שלדים” של הוירוסים האלה שקבעו את “ביתם” בגנום שלנו עלפני מיליוני שנים. בעוד DNA ויראליים אלה מסתובבים סביב, הם יכולים לגרום לנזק רב. הם יכולים לשבש את הגנום, כאשר הם גורמים לעצירת יצור החלבונים הכרחיים. מאות הפרעות גנטיות נקשרו עם הפרעות ויראליות אלה. אחת מהמשימות החשובות ביותר של ה-RNA  הלא מקודד בגנום היא מניעת ההתפשטות המהירה של הוירוס DNA הזה.

חרף זאת, כמה מפולשים אלה התפתחו לצורות שימושיות. כמה רצפים של וירוס DNA התפתחו כדי ליצור גנים של RNA שבהם משתמשים התאים שלנו. רצפים אחרים התפתחו לאזורים אליהם החלבונים שלנו יכולים להתחבר ולהדליק גנים סמוכים.  

מאה שנה אחרי שמושג הגן נולד והמדענים אפופים בג’ונגל של מושגים חדשים כאשר הם ממפים את הגנום האנושי. ותוך כדי כך הם מנסים להתרחק מקטע ה-,DNA  לשוב חזרה למושג הגן המקורי והמופשט מלפני מאה שנה ולחפש אחרי הגדרה חדשה יותר למושג. מאה שנה אחרי שהגן נולד, הוא שב הביתה. וזו רק ההתחלה.  

Advertisements

0 thoughts on “מה חדש בחקר הגנום מאה שנה אחרי הולדת מושג הגן ב-1909

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s